AJH!陸道培團隊論文CD19 STAR-OX40-T治療R / R B-ALL效果顯著:財庫風水規劃

時間:2024-01-16 11:33:30 作者:財庫風水規劃 熱度:財庫風水規劃
財庫風水規劃描述::2022年5月1日,陸道培醫院陸佩華教授團隊和清華大學醫學院林欣教授團隊合作在美國著名血液學雜志American Journal of Hematology (IF=10047)發表新型CD19靶向STAR-T細胞治療RR B-ALL的研究論文,該項研究的臨床前研究以及臨床研究用STAR-T和STAR-OX40-T細胞均由清華大學(醫學院)和華夏英泰生物科技公司研發和制備。首次人體I期臨床研究在陸道培醫院進行。 研究背景 CAR-T細胞療法在B細胞惡性腫瘤患者中已顯示出高應答率,但緩解持續時間和安全性仍待提高。研究者開發了一種新型的雙鏈嵌合受體 -- STAR,由2個蛋白質模塊組成,每個模塊均包含抗體輕鏈或重鏈可變區,融合的T細胞受體(TCR)a 和 b鏈恒定區與OX40共刺激域結合,通過自裂解弗林蛋白酶-p2A序列連接的2個模塊,允許模塊通過蛋白水解分離和重組。本文報告了STAR-T細胞療法的臨床前研究和CD19 STAR-OX40-T細胞治療難治復發(RR)急性B細胞淋巴細胞白血病(B-ALL)的I期臨床研究結果(clinicaltrialgov, NCT03953599)。 研究方法 從健康供體和患者分別獲得外周血(PB)單核細胞,用于臨床前和臨床研究;應用慢病毒載體把STAR結構轉導至T細胞獲得STAR-T細胞,并利用白血病異種移植小鼠模型評估STAR-T細胞抗腫瘤功能。從2019年12月至2020年6月,該試驗共入組18例CD19 + R R B-ALL患者(男女比例為10:8),中位年齡為225歲。在輸注STAR-OX40-T細胞前,患者接受3日的靜脈注射氟達拉濱(25mgm2·d)和環磷酰胺(250mgm2·d)的預處理治療。在患者達到完全緩解(CR)后,可以選擇是否繼續進行鞏固性的異體造血干細胞移植(allo-HSCT)。 研究結果 臨床前研究結果 在臨床前細胞水平研究中發現CD19 STAR-T細胞在靶細胞的刺激下,其展示出更快的活化時間,更高的細胞因子分泌量以及更好的腫瘤殺傷效果,顯著優于常規CAR-T細胞(BBz-CAR),在白血病異種移植小鼠模型中,在不同劑量的T細胞治療下, STAR-T細胞比BBz-CAR-T細胞展示出更強的腫瘤清除,并無顯著的組織損傷情況;隨后,進一步偶聯不同共刺激分子至STAR結構進行優化以增強STAR-T細胞的增殖能力,細胞水平結果顯示STAR偶聯OX40 (STAR-OX40)后,在靶細胞的刺激下能顯著增加IL-2的分泌以及增殖水平,該結構顯著優于其他結構 (如:STAR-4-1BB, STAR-CD28, STAR-CD27, STAR-ICOS), 此外,其在靶細胞與外周血細胞共培養體系下,分泌出更低的細胞因子風暴(CRS)相關的細胞因子。不同的白血病異種移植小鼠模型結果同樣顯示STAR-OX40-T細胞具有更好的腫瘤清除效果和增殖效果,并且能夠有效的抑制腫瘤的復發效果。根據細胞水平和動物水平的研究,STAR-OX40結構用于I期臨床研究。 臨床研究結果 該I期臨床試驗中,中位隨訪時間為507天(范圍:63-665天)。治療前中位骨髓原始細胞水平為153% (范圍05% - 905%),1例為移植后復發患者,2例有中樞神經系統白血病(CNSL)。18例患者均接受中位劑量為1×106 kg的STAR-OX40-T細胞的單次輸注:低劑量組(5×105 kg,n = 3),中劑量組(1×106 kg,n = 8)和高劑量組(2~25×106 kg,n = 7)。從采集到輸注STAR-OX40-T細胞的中位時間為9天(7-13天)。中位轉染效率為574%。STAR-OX40-T細胞輸注后兩周評估,100%(n=18)的患者獲得完全緩解(CR)且微小殘留病(MRD)陰性, 在30天后評估,CR率為100%,有1例患者出現了原始細胞009%的MRD陽性。在 STAR-OX40-T 細胞回輸后中位 575 天(范圍:40-67 天),1618 (889%) 的CR患者(15 例 MRD 陰性,1 例MRD 陽性)選擇接受了鞏固性的 allo-HSCT。在中位隨訪 549 天(范圍:433- 665 天)后,11例患者仍保持 MRD 陰性 CR,1例在第 477 天變為 MRD 陽性,其他三例分別在第 211 天、第 305 天和第 345 天出現復發,1例在第 210 天死亡。在 allo-HSCT 后,7 例患者出現急性 GVHD(4 例I 級、1 例II 級、1 例 III 級和 1 例 IV 級),3 例患者出現局限于皮膚或肺部的輕度慢性 GVHD。在未接受 鞏固allo-HSCT 的兩例患者中,一例在第 58 天復發并在第 63 天死亡。該患者的治療前 BM 原始細胞水平比例為 90%,BCR-ABL1 (P210) 陽性且患有CNSL。另一例在第 186 天復發,并在第 378 天死于復發。整體來看,總共有6例患者在接受 STAR-OX40-T 細胞治療后復發。出現復發時,4 例患者為 CD19+,2 例患者為 CD19-。 #CNSL *relaped after allo-HSCT before STAR-OX40-T cell關于不良反應方面,只有556%(n=10)的患者出現了1-2級輕度的細胞因子釋放綜合征CRS,其中8例患者為1級CRS,2例為2級CRS。另外,2例患者出現3級神經毒性反應。 輸注STAR-T細胞后,通過qPCR和流式監測外周血中的CD19 STAR-OX40-T細胞。 無論輸注劑量如何,STAR-OX40-T細胞都顯示出高的體內細胞擴增和持久性。qPCR顯示達到峰值水平的中位時間為85天 (范圍:4-10天),中位擴增倍數為 49×104copieμ 外周血基因組DNA。流式結果顯示中位STAR-OX40-T CD3峰值為1387% (范圍 142%-881%),而且有患者在輸注6個月后依然能檢測到STAR-OX40-T細胞水平。 研究結論 此臨床前研究證明了STAR-T細胞在臨床前研究及動物模型中在T細胞活化能力、細胞因子產生能力和抗腫瘤療效方面比常規CAR-T細胞優越。首次用在人身上的I期臨床研究證明了STAR-OX40-T在治療CD19 + R R B-ALL中的技術可行性、臨床安全性和有效性。輸注后可達到較高的CR率,且毒性較低。但仍需對這些患者進行長期觀察,并進行更大范圍的患者研究。
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