靶向蛋白降解藥物:細胞內做“獵頭”,“借刀”滅掉致病蛋白:六親善
六親善描述::靶向蛋白降解(TPD)技術是一項特異性地識別靶蛋白,利用細胞內固有的蛋白質降解途徑直接降解靶蛋白的新技術。目前,TPD領域發展出了PROTAC、分子膠、降解標簽、溶酶體靶向嵌合體、自噬小體綁定化合物等技術,這大大拓展了可降解的靶蛋白的范圍。
近日,位于江蘇的醫諾康宣布完成近億元天使輪融資,本輪融資資金將主要用于兩個靶向蛋白降解(TPD)平臺的擴展與應用,推進多項腫瘤和腫瘤免疫藥物管線研發。
TPD是新藥研發的熱點領域。目前,全球有不少公司、高校或研發機構正在進行TPD藥物的研發。我國也有越來越多的企業加入到TPD藥物的研發中。
TPD技術究竟是什么?在為人類健康帶來福音的同時,TPD技術又將面臨哪些挑戰和機遇?
在細胞內找到致病蛋白將其清除
蛋白質是構成包括人類在內的一切生物的基礎,它們在生物體內不斷地產生,又不斷地死亡。
大多數疾病都與蛋白的表達或活性異常有關,有選擇性地消除致病蛋白,將有利于治愈疾病。
目前,絕大部分藥物是蛋白抑制劑,它們通過與致病蛋白特異性結合,來抑制其活性,以獲得療效。但目前可用抑制劑結合的致病蛋白數量有限,不到潛在致病蛋白總數的20%,80%的致病蛋白為不可成藥靶點。
20世紀七八十年代,以色列科學家阿龍·西查諾瓦、阿弗拉姆·赫爾什科和美國科學家伊爾溫·羅斯經過多年研究,發現了泛素介導的蛋白質降解。他們因此獲得了2004年的諾貝爾獎。
泛素是一種多肽,由76個氨基酸構成,它能與蛋白質形成牢固的共價鍵,蛋白質一旦被它標記上,就會被送到細胞內的“垃圾處理廠”——蛋白酶體進行降解。
TPD技術便是一項特異性地識別靶蛋白,利用細胞內固有的蛋白質降解途徑直接降解靶蛋白的新技術。這相當于在細胞內找到致病的“靶子”,并將它們根除。
“TPD藥物就是借用細胞本身的泛素—蛋白酶體系統(UPS),將致病蛋白清除掉。”醫諾康創始人解維林博士進一步解釋說。
靶向蛋白降解的概念最早于1999年提出。2001年,學者們提出了更為具體的蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)概念,合成了第一個靶向蛋白降解的嵌合分子。2013年,PAOTAC領域的第一家上市公司Arvina誕生。
中國藥科大學教授李志裕告訴記者:“PROTAC是讓靶蛋白靠近E3泛素連接酶,被泛素化標記,并使靶蛋白被蛋白酶體識別、降解的新型藥物分子。”
目前,TPD領域發展出了PROTAC、分子膠、降解標簽、溶酶體靶向嵌合體、自噬小體綁定化合物等技術,這大大拓展了可降解的靶蛋白的范圍。
極大擴展了可成藥靶點范圍
李志裕介紹,2019年,由Arvina公司開發用于治療前列腺癌的ARV-110成為第一個進入臨床試驗的PROTAC,其后3年間又有超過10個PROTAC也開始進行臨床試驗,且絕大部分的適應癥集中在腫瘤領域。
相比PROTAC,分子膠的進展更快,目前已有分子膠藥物上市,如用于骨髓瘤治療的來那度胺和泊馬度胺。
“雖然TPD的研究目前主要集中在抗腫瘤藥物的研發,但其潛在的應用領域將會非常廣泛。”解維林說。
據不完全統計,截至目前,我國在研的TPD藥物有幾十款,它們的主要適應癥為癌癥,也涉及阿爾茨海默病、自身免疫性疾病等其他疾病。
在解維林看來,分子膠和PROTAC的優勢在于,它們有利于減少藥物由于脫靶造成的副作用,也可以克服抑制劑藥物由靶蛋白表達增高和變異引起的抗藥性,還可以清除靶蛋白,消除其活性而增加藥效。
李志裕認為,與傳統療法相比,TPD藥物極大地擴展了可成藥靶點的范圍。此外,相較于傳統的蛋白小分子抑制劑只能阻斷靶蛋白的部分功能,TPD藥物降解靶蛋白后可消除其所有功能。
“還有,TPD藥物在蛋白被降解后,可以被釋放出來,繼續靶向其他蛋白,從而迅速降低靶蛋白的水平。這種將藥效學和藥代動力學分離開的潛力,意味著少量的降解劑可能對信號通路產生長久的影響。”李志裕說。
靶向蛋白降解藥物面臨技術挑戰
雖說3位諾貝爾獎得主的研究成果奠定了TPD的理論基礎,但TPD新藥的研發直到近年才有了實質性進展,其中的技術挑戰不言而喻。“這些挑戰來自生物學和藥物化學領域,例如如何設計、篩選、找到具有良好成藥性的分子。”解維林解釋說。
分子量大,被專家們認為是研發PROTAC藥物首當其沖的難題。“根據‘類藥五規則’,小分子藥物的分子量要在500道爾頓以下,但PROTAC分子量大都在700道爾頓以上,分子量大會導致化合物透膜率低。大部分靶蛋白都存在于細胞內,只有PROTAC分子足夠小,能穿過細胞膜,才會提高降解活性。”李志裕說,脂溶性也影響著PROTAC藥物的生物利用度(藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度),如果一個分子能盡可能多地穿透細胞膜,生物利用度才會高,但PROTAC分子又大多滲透性不強,要想讓藥物發揮活性,就得給予高劑量,這便又要解決潛在的毒副作用等難題。
“對于分子膠藥物來說,目前研發的新藥大多通過E3泛素連接酶的組成分子CRBN來降解蛋白,但即便是通過CRBN路徑進行降解的蛋白,許多蛋白的功能也還不清楚。此外,針對大多數致病靶點的分子膠還很難設計。”解維林表示。
專家們表示,E3泛素連接酶的種類約600個,為防止CRBN出現耐藥性,還需要發現更多可應用的且在人體內廣泛分布的E3泛素連接酶,豐富TPD的“工具箱”。
值得欣喜的是,隨著研究的深入,Dialectic Therapeutic公司的BCL-xL降解劑DT2216已將VHL作為E3泛素連接酶,目前處于I期臨床試驗階段。此外,利用MDM2、RNF14、β-TRCP、clAP、RNF、DCAF16等E3泛素連接酶的TPD藥物也在研發中。
當TPD藥物的研發熱潮呼嘯而來時,對藥物的驗證標準和指南也亟須建立。李志裕指出,很多蛋白質具有生理功能,去除整個蛋白質,難以預測會給人體帶來哪些負面影響;其次,PROTAC等TPD藥物的合成很復雜,開發速度慢、成本高,還需要優化合成步驟。
“不過,不可否認的是,TPD已經催生出前所未有的新藥研發機會,鑒于其擁有比現有的蛋白抑制劑更好的療效和更廣闊的應用范圍,有望從根本上解決很多過去難以治療的疾病,如各種腫瘤以及神經退行性疾病。許多業內人士認為,其未來的市場潛力將高達數萬億美元。”對于TPD的未來,解維林充滿信心。